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文献精读 大手术中经外周输注低浓度去甲肾上腺素的安全性及可行


发布日期:2022-05-12 09:19   来源:未知   阅读:

  原标题:文献精读 大手术中经外周输注低浓度去甲肾上腺素的安全性及可行性随机对照研究

  术中持续低血压可导致卒中,心肌损伤,急性肾损伤,谵妄和死亡率增加。即使是轻度的低血压也可能对患者造成损害;且血压越低,损伤风险越高。同时,术中低血压引发的损伤常常延续至术后,可导致术后30天内的心肌肌钙蛋白增高,心肌梗死甚至死亡。因此,术中血压的维持和脏器灌注就显得尤为重要。

  在临床中,静脉补液和血管收缩药物的应用是维持血压的常见措施。去甲肾上腺素是一类能够同时作用于α1和β1肾上腺素受体的血管收缩药,其血压维持的作用稳定可靠,且不影响心输出量,是围术期常用的血管活性药物。通常去甲肾上腺素经中心静脉导管(CVC)输注,但CVC置管操作本身就可引许多并发症。因此,也有学者提出在合适的监护下,低浓度的去甲肾上腺素可安全地经上肢近端的外周静脉进行持续输注。

  基于以上背景,本文研究者提出假设:对接受重大非心脏手术的患者,经外周输注去甲肾上腺素可有效预防和缓解术中及术后低血压。在开展大型临床研究前,该研究采用随机双盲对照的可行性研究,明确了重大手术中经外周输注低浓度去甲肾上腺素的安全性和有效性。

  本研究为双中心双盲,平行队列随机对照研究。于2019年12月2020年6月在澳大利亚Alfred医院和Austin医院入组60例患者。入组标准为:(i)择期行全麻下重大非心脏手术,需留置动脉导管的成年患者(年龄≥18岁)。(ii)具备至少一项术后并发症风险增加的危险因素:①年龄≥70岁;②ASA III-IV级;③BMI≥30kg/m2;④虚弱;⑤已知或有病史记录的心脏疾病。重大非心脏手术的定义为:预计手术时间超过2小时;计划术后住院3天以上。排除标准包括:①患者拒绝参加;②存在严重高血压,未治疗或接受药物治疗后血压仍无法控制;③拟行中小型手术;④入组前2周服用非选择性单胺氧化酶抑制剂;⑤怀孕或哺乳期。

  随机化采用按中心1:1分层的方式,使用计算机生成的序列将受试者分入试验组或对照组。试验组使用低浓度去甲肾上腺素(10 μg/mL),对照组使用0.9%氯化钠溶液,输注速度根据患者的血压调节,范围限定于0–0.6 mL/kg/h(对接受去甲肾上腺素输注的患者相当于最大输注速度0.1 μg/kg/min)。术中血压管理的最低目标设定为术前最低收缩压的90%。对于基础血压较低的患者,收缩压的最低目标设定为100mmHg;对于血压较高患者最低血压目标值不高于120mmHg。参与受试者管理的麻醉医生及重症监护室医生,均需遵循同样的最低血压管理目标,血压低于预设的最低值即被认定为低血压。将收缩压90mmHg且持续时间超过5分钟定义为中度低血压。研究药物输注速度的滴定按照INPRESS(术中去甲肾上腺素用于控制血压)研究中的方案进行,研究药物的制备均严格遵循双盲原则。

  研究药物从麻醉诱导开始持续输注,一直延续到术后。对于术后进入PACU再转回普通病房的患者,研究药物持续输注时间最长可达4小时;而术后转入HDU或ICU的患者,研究药物持续输注时间最长可达24小时。研究药物通过输注泵给药,与全凭静脉麻醉的药物共用一个14G-18G口径的外周静脉通路。建立外周静脉通路时,套管针留置于前臂和上臂部位,避开肘窝及手腕。对已留置中心静脉导管的患者,则经中心静脉给药。手术结束后,用红色及“不要注射”的标签标示研究药物所使用的静脉通路,以避免术后其他药物经该静脉通路给药。术中及术后需尽可能保持给药的静脉通路显露在外,以便于观察。研究期间需持续监测患者的血压和心率,患者本人及所有参与患者管理及护理的医护人员均不知晓患者的分组情况。

  研究期间,患者的麻醉方式,液体治疗或额外的血管收缩药/正性肌力药物使用均无限制,麻醉医生和重症监护医生可根据需要自行决定。对于接受腹部大手术的患者,建议的静脉补液方案为:诱导时给予10 mL/kg平衡盐溶液,继以8 mL/kg/h维持至手术结束,术后按照1.5 mL/kg/h维持;必要时可改用其他类型的液体或调整补液速率。

  若研究过程中发生低血压,建议15分钟内给予250ml晶体液冲击治疗,同时将研究药物的输注速率上调50%。若发生中度高血压,建议停止输注研究药物5分钟,并将研究药物减速50%输注,并间隔5-10分钟重新滴定。

  可行性终点包括:每个中心每周符合入组条件的患者数量,知情同意率40%,至少80%的病例在80%的手术时间内输注了研究药物,无疏忽导致的意外揭盲。

  安全性终点包括:研究药物给药的局部和全身并发症,错误给药(研究药物输注速率超过限定范围,研究药物所使用的静脉通路注射了除全凭静脉物和研究药物外的其他药物),严重心律失常(心动过速或新发的心脏节律异常),严重高血压(收缩压180mmHg),或严重的代谢紊乱(乳酸升高,高血糖),失访率和失访原因。

  疗效终点包括:截止研究药物停止输注时,术中和术后的平均动脉压和收缩压,研究药物输注的平均速率和峰值速率,持续时间和药物使用总量,额外血管收缩药物使用情况,术中静脉补液总量,术中尿量和术后肾功能(使用肌酐变化量计算)。此外,外科医生需对术中出血程度进行评分:1=很少,2=轻微增加,3=中度增加,4=显著增加。

  在术后即刻,术后第1天和术后第2天或第3天检查患者静脉留置针局部的皮肤情况并评级:不适用(经中心静脉导管给予试验药物);无(无疼痛及皮肤改变);轻微(局部疼痛但无皮肤改变);中度(红斑,肿胀和/或皮肤触痛);中重度(皮肤发白或花斑,毛细血管充盈未受损);重度或皮肤坏死(无毛细血管充盈或水疱)。

  因该研究为大型临床试验的可行性评估研究,未正式计算样本量。基于研究效应大小,变异度和事件发生率,研究者确定了目前的样本量。描述性数据以数字和百分比(%),平均值±标准偏差(SD)或中位数(四分位数间范围[IQR])表示。组间比较使用t检验(正态分布的数据)或Mann-Whitney U检验,差值以95%置信区间(CI)表示。所有统计分析均使用SPSS软件。

  共计85例患者符合入组条件,71例同意参与研究(同意率为84%),其中9例被排除(2例接受了腰麻,2例手术级别不符,5例被麻醉医生认定为不符合纳入标准),最终共计62例患者入组。另由于外科医生偏好和麻醉医生失误,2例患者未使用研究药物。因此,最终分析中纳入60例患者(Figure)。患者信息和手术信息见Table 1。

  60例纳入分析的患者中,51例经外周静脉输注了研究药物(安慰剂组2例,去甲肾上腺素组27例);1例患者诱导后留置了中心静脉导管,随后经中心静脉输注了研究药物。11例患者术中依据研究方案停用了研究药物,另有6例由于其他原因停用了研究药物(其中5例研究药物输注时间≥80%手术时间)。因此,共计59例(98%)患者研究药物的使用满足了研究方案要求。

  研究过程中未出现疏漏导致的意外揭盲。但主诊麻醉医生可识别出67%的病例所输注的药物(去甲肾上腺素组55%,安慰剂组80%),P0.001。重症监护室主诊医生则无法确定进入HDU或ICU病例的研究药物(n = 9),P = 0.54。

  去甲肾上腺素组的手术持续时间中位数为2.7(1.8-3.7)小时,安慰剂组为3.7(2.3-4.8)小时(Table 1)。12例患者实际手术持续时间2小时(去甲肾上腺素组9例,安慰剂组3例),术后1~2天内出院4例(安慰剂组3例,去甲肾上腺素组1例)。因此,去甲肾上腺素组33%的病例不符合研究者对大手术的定义,安慰剂组为20%。

  5例发生研究药物管理失误(安慰剂组4例,去甲肾上腺素组1例),但术中及术后均未出现研究药物外渗。5例(去甲肾上腺素组3例,安慰剂组2例)因高血压而暂停或停止研究药物输注,但并未发生严重的快速性心律失常或代谢紊乱。两组间并发症发生率、研究药物相关不良事件和外科医生对术中出血程度的评分均无统计学差异(Table 2)。无严重药物相关不良事件(Table 2)。

  术后随访时,所有患者注药部位均未出现中重度以上的皮肤缺血改变。去甲肾上腺素组报告3例皮肤改变,每例仅出现1次。1例PACU期间皮肤中度改变;1例术后第2天皮肤中度改变;1例在术后第2或第3天出现皮肤轻度改变。没有患者出现皮肤坏死。

  计算术中收缩压平均值与预设最低收缩压的差值,去甲肾上腺素组10.0±12.7mmHg,安慰剂组2.9±14.7mmHg,差值为7.1(95%CI,0.2~14.0),P = .043。统计术中收缩压低于最低血压目标的情况,安慰剂组发生10例(33%),去甲肾上腺素组3例(10%)。分析ICU中平均动脉压(MAP)的最低值,去甲肾上腺素组为79.4±11mmHg,安慰剂组为61±11mmHg,P = .014。

  研究药物输注总量(P0.001),研究药物输注速度(P001)和安慰剂组为维持血压使用的间羟胺总量(P= 0.002)的组间比较,具有显著性差异。而术中静脉输液量或总尿量(Table 3)、PACU或HDU/ICU停留时间(Table 4)或术后肾功能方面,两组间无显著差异(Table 4)。Table 3中报告了血流动力学和其他研究终点的更多细节。

  重大非心脏手术中,经外周静脉输注低浓度去甲肾上腺素可安全有效的维持血压。同时,该可行性研究采用双盲的方法,证明针对该研究假设展开进一步大型临床试验合理且可行。

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